L’autophagie est un processus cellulaire qui joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie cellulaire, en éliminant les éléments cellulaires indésirables ou endommagés, comme les protéines ou les organelles anormales. Ce processus joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie cellulaire ainsi que dans la prévention de l’accumulation de déchets toxiques à l’intérieur des cellules. L’autophagie est un processus crucial dans la régulation de la masse musculaire ainsi que dans la fonction et l’intégrité des muscles; cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont complexes, et on ne les comprend pas encore pleinement.
Dans une nouvelle étude, publiée dans Nature Communications et intitulée « MYTHO is a novel regulator of skeletal muscle autophagy and integrity » (MYTHO est un nouveau régulateur de l’autophagie et de l’intégrité des muscles squelettiques), des chercheurs de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM), de l’Université du Québec à Montréal (UQAM) et de l’Université de Padoue (UNIPD) expliquent comment ils ont pu identifier un gène jusqu’ici inconnu, impliqué dans la régulation de l’autophagie et de l’intégrité des muscles squelettiques.
L’autophagie est impliquée dans divers processus physiologiques et pathologiques en guise de réaction au stress. Par exemple, l’autophagie joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie musculaire lorsque l‘on fait de l’exercice. Toutefois, des anomalies de l’autophagie sont impliquées dans une vaste gamme d’états cliniques, dont le cancer, les maladies neurodégénératives, la dystrophie musculaire, la septicémie, la sclérose en plaques et le vieillissement. Une meilleure compréhension de l’autophagie pourrait entraîner une meilleure compréhension de diverses méthodes de traitement. Cette étude particulière, dirigée par le Sabah Hussain, M.D., Ph. D., du Programme de recherche translationnelle sur les maladies respiratoires de l’IR-CUSM, s’est concentrée sur un nouveau gène qui régule l’intégrité musculaire. Le Dr Hussain est professeur distingué de médecine et titulaire d’une chaire de recherche James McGill, qui étudie les mécanismes moléculaires impliqués dans l’atrophie des muscles squelettiques.
À la suite d’une série d’expériences et d’analyses novatrices, l’équipe de scientifiques a pu identifier et caractériser un nouveau gène dépendant de la protéine FOXO, le gène d230025d16rik, qu’ils ont appelé MYTHO (acronyme de Macroautophagy and YouTH Optimizer). Ils ont découvert que MYTHO est un régulateur de l’autophagie et de l’intégrité musculaire squelettique in vivo.
L’équipe de scientifiques a observé une surexpression de MYTHO dans divers modèles murins de l’atrophie des muscles squelettiques. Ils ont ensuite démontré qu’une diminution à court terme de l’expression de MYTHO permet d’atténuer l’atrophie musculaire qui se développe lors du jeûne, d’une perte d’innervation, de cachexie cancéreuse et de septicémie.
Dans une série d’expériences ultérieures, les chercheurs ont également conclu que la déplétion prolongée du gène MYTHO est associée à des troubles musculaires graves, à une altération de l’autophagie, à la dégénérescence du tissu musculaire et à des défauts ultrastructurels généralisés.
Les chercheurs ont ensuite découvert que l’inhibition de la protéine mTORC1 (cible de la rapamycine chez les mammifères), qui signale la voie à suivre chez les souris recevant un traitement à la rapamycine, atténue le phénotype myopathique déclenché par l’expression du gène MYTHO. Dans d’autres expériences, on a découvert que, chez les patients humains ayant reçu un diagnostic de dystrophie myotonique de type 1 (DM1), l’expression du gène MYTHO est réduite et que la protéine mTORC1 signalant l’autophagie est activée. Ces résultats laissent entendre que la dysrégulation de l’expression du gène MYTHO peut aussi constituer un facteur favorisant le développement de maladies musculaires chez l’humain.
« La découverte que nous venons de faire constitue une percée importante dans notre compréhension de la régulation de l’autophagie et de l’intégrité des muscles squelettiques. Le gène que nous avons identifié joue un rôle crucial dans l’atrophie des muscles squelettiques; il pourrait aussi fournir une nouvelle cible pour le développement de traitements des maladies touchant les muscles. »
— Les auteurs principaux sont Jean-Philippe Leduc-Gaudet, Ph. D., et Anaïs Franco-Romero, Ph. D.
À propos de l’étude
Lire l’article dans Nature Communications (en anglais seulement)
L’étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) et par le Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS); elle a aussi bénéficié du soutien de l’AFM-Téléthon.