Des scientifiques de McGill produisent le premier modèle de souris exprimant une mutation du récepteur des œstrogènes tôt dans son développement
Par Marie Moucarry
Une nouvelle étude menée au Centre de recherche sur le cancer Goodman (CRCG) de l’Université McGill a mis en évidence des changements biologiques importants chez des souris exprimant une forme mutante activée du récepteur alpha des œstrogènes (ERa), ce qui apporte un nouvel éclairage sur le rôle de ce gène important dans le développement et le cancer. Surexprimé dans environ 70 % des cas de cancer du sein, le récepteur des œstrogènes est souvent associé à une résistance au traitement du cancer du sein lorsqu’il subit une mutation et peut donc contribuer à un pronostic moins favorable pour les personnes atteintes. Afin de comprendre le lien entre les effets biologiques des mutations du récepteur a des œstrogènes et le cancer, des chercheurs du CRCG ont produit le premier modèle de souris exprimant l’une de ces mutations tôt dans son développement, ce qui révèle de nouveaux aspects de ses rôles quant au développement des organes sexuels.
L’étude, dirigée par le professeur William Muller au CRCG et publiée dans Genes and Development, révèle des anomalies importantes dans le développement des organes reproducteurs, des glandes mammaires et des os des souris dont les récepteurs des œstrogènes présentent des mutations. En plus de se traduire par un retard de croissance et un développement sexuel anormal chez les souris mâles et femelles, la mutation a engendré des modifications physiques et génétiques chez les souris mâles qui leur ont donné une ressemblance phénotypique avec les souris femelles.« La féminisation observée chez les souris mâles concorde avec la notion bien ancrée selon laquelle la signalisation des œstrogènes est essentielle à la différenciation sexuelle des voies de reproduction chez les deux sexes », souligne le Pr Muller. « Nous espérons que comprendre les effets biologiques de cette mutation par rapport au sein nous permettra de mettre au point de meilleures approches thérapeutiques pour les personnes atteintes de cancer. »
Les nouveaux résultats du CRCG confirment l’impact important d’une modification génétique du récepteur a des œstrogènes sur le développement et le comportement de souris mâles. Au plan pathologique, les souris mâles présentent une atrophie marquée des testicules et des vésicules séminales, ainsi qu’une absence des glandes préputiales, deux phénomènes inhérents au comportement sexuel et de dominance des souris (Bronson and Caroom 1971; Bronson and Marsden 1973).
Les changements observés dans le développement de ces souris pourraient très bien être liés à des aspects particuliers du cancer. Il est intéressant de noter que l’ESR1, le gène humain qui correspond au ERa, s’est avéré muté dans certains cancers de l’endomètre; de plus, l’hyper-œstrogénisme peut se produire de façon congénitale chez les hommes et est lié au cancer de la prostate ainsi qu’à d’autres types de pathologie. En effet, la biologie du développement est importante dans l’étude du cancer et le fait de comprendre comment les gènes affectent le développement de certains organes peut nous en apprendre beaucoup sur la manière dont ces mêmes gènes peuvent causer le cancer ou y contribuer.
« Nos observations sont très utiles quant au rôle du récepteur des œstrogènes au cours du développement », indique Alexandra Simond, étudiante au cycle 
supérieur à l’Université McGill et première auteure de l’étude publiée. « Bien qu’inattendues, nos conclusions devraient contribuer à renforcer notre compréhension du rôle du ERa en matière de développement et de cancer, ce qui se traduira, à terme, par une amélioration du traitement personnalisé pour les personnes qui en ont besoin. »
Le Pr Muller tient à souligner le soutien qu’il a reçu d’organismes de financement, notamment les Instituts de recherche en santé du Canada et le Programme des chaires de recherche du Canada, ainsi que l’innovation des plateformes technologiques de recherche du CRCG, sans lesquels cette recherche n’aurait pas été possible.
Cette étude du CRCG permet de mieux comprendre le rôle critique du récepteur des œstrogènes au cours du développement et élucide les mécanismes sous-jacents à l’évolution du phénotype de certaines souris, ce qui est très intéressant. Des recherches ultérieures seront nécessaires pour établir un lien plus définitif entre les phénotypes observés et des aspects spécifiques du cancer du sein et éventuellement d’autres cancers où il y a mutation.
Le 10 septembre 2020