Une étude dresse une feuille de route pour l’avenir de la recherche sur les traitements de la fibrose kystique et d’autres maladies liées au transport des protéines
La fibrose kystique (FK) est la maladie génétique mortelle la plus répandue chez les enfants et les jeunes adultes canadiens : elle touche environ un enfant né au Canada sur 3 600, selon Fibrose kystique Canada. Elle est causée par des mutations du gène codant pour la protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui forme un canal dans la membrane des cellules. Les infections chroniques causées par la maladie détériorent la fonction pulmonaire et finissent par entraîner la mort de la plupart des personnes atteintes. La recherche de traitements efficaces se poursuit afin de découvrir de nouveaux moyens de corriger l’anomalie génétique à l’origine de la FK.
Aux côtés de collaborateurs italiens, des chercheurs de la Faculté de médecine de l’Université McGill ont récemment participé à la toute première analyse de la FK en biologie systémique, effectuée au moyen de l’outil MANTRA, conçu en Italie. Les chercheurs Fabiana Ciciriello (également affiliée au Telethon Institute of Genetics and Medicine, en Italie), David Thomas et Graeme Carlile, du Département de biochimie et du Centre de recherche translationnelle sur la fibrose kystique de l’Université McGill, ont ainsi aidé à évaluer les effets des médicaments correcteurs en mesurant la quantité d’ARN messagers produits à l’échelle du génome. Les résultats de leurs travaux ont récemment été publiés dans la revue e-Life.
« Notre défi consistait à analyser un immense ensemble de données pour prédire de façon significative des voies et des cibles pouvant servir au traitement de la fibrose kystique, explique le Pr Thomas, l’un des coauteurs de l’étude. Avec nos collaborateurs italiens, nous avons ensuite validé l’importance des voies et cibles potentielles en les soumettant à divers tests biologiques que nous avons mis au point. »
Les chercheurs ont d’abord testé des médicaments qui contrôlent le repliement des protéines et leur déplacement vers la membrane afin d’observer leur effet sur l’expression des gènes dans les cellules portant la mutation la plus courante à l’origine de la FK. Il avait déjà été démontré que ces médicaments amélioraient la fonction du gène CFTR mutant, mais cette amélioration était trop faible pour présenter un intérêt clinique immédiat. Les expériences ont révélé que les médicaments modifient l’expression de quelques centaines de gènes, dont un bon nombre interviennent dans des voies de signalisation importantes contrôlant le repliement et le transport de la protéine CFTR dans les cellules.
Le groupe a ensuite testé des médicaments qui inhibent ces voies de signalisation pour déterminer s’ils peuvent améliorer les échanges de sels dans les cellules porteuses de la mutation. Les expériences ont révélé que ces médicaments inhibiteurs permettent soit de bloquer la dégradation des protéines CFTR mal repliées, soit d’augmenter la probabilité que la protéine atteigne la membrane, ce qui contribue à régulariser le transport des sels dans les cellules. Des résultats encore plus encourageants ont été obtenus en combinant les inhibiteurs à un médicament ayant un effet protecteur avéré sur CFTR.
« Les résultats démontrent que les voies de signalisation intervenant dans le repliement, le transport et la dégradation de la protéine CFTR sont des cibles prometteuses pour le traitement de la fibrose kystique, mais également d’autres maladies liées au transport des protéines, indique le Pr Thomas. Nous travaillons avec une énorme quantité de données. Nous prendrons les résultats les plus prometteurs de nos recherches et collaborerons avec nos partenaires internationaux pour mettre au point des traitements contre la FK. »
Cette étude a été rendue possible grâce au financement des IRSC et de la FCI.
Le 22 janvier 2016