Une étude internationale a identifié des mutations du gène ARHGAP19 comme étant une des causes à l’origine de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, maladie héréditaire fréquente qui endommage les nerfs périphériques et qui entraîne de la faiblesse musculaire et la perte du mouvement
Des chercheuses et des chercheurs de L’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (L’Institut) ont joué un rôle de premier plan dans l’identification d’une nouvelle cause génétique de la maladie de Charcot–Marie–Tooth, l’une des maladies héréditaires les plus fréquentes s’attaquant aux nerfs périphériques. Cette maladie touche les nerfs qui contrôlent le mouvement et la sensibilité, entraînant souvent de la faiblesse musculaire, de la difficulté à marcher et une incapacité progressive.
Dans une étude publiée dans The Journal of Clinical Investigation, Nathalie Lamarche-Vane, Ph. D., scientifique principale à L’Institut, ainsi que ses collaboratrices et ses collaborateurs internationaux ont découvert que des mutations d’un gène appelé ARHGAP19 sont responsables d’une forme héréditaire, auparavant inexpliquée, de la maladie. L’équipe a démontré que ces mutations réduisent l’activité normale de la protéine, ce qui entraîne des lésions aux cellules des nerfs moteurs qui contrôlent les mouvements musculaires.
Un gène qui joue un rôle important dans les neurones
Le gène ARHGAP19 contribue à la régulation des protéines qui agissent comme des interrupteurs moléculaires à l’intérieur des cellules. Ces interrupteurs aident à contrôler la manière dont les cellules conservent leur forme et leur structure internes. Jusqu’à maintenant, la protéineARHGAP19 n’avait pas encore été liée à une maladie neurologique.
En étudiant les cellules de personnes touchées par la maladie, les chercheuses et les chercheurs ont découvert que des mutations réduisent la quantité ou l’activité de la protéine ARHGAP19. Cela perturbe les processus normaux dans les neurones moteurs, qui sont responsables de l’envoi de signaux aux muscles à partir de la moelle épinière. Au fil du temps, ces changements endommagent les fibres nerveuses et affaiblissent le contrôle musculaire.
« Cette étude démontre que l’ARHGAP19 joue un rôle essentiel dans le maintien de neurones moteurs en santé, explique la professeure Lamarche-Vane. Lorsque le gène ne fonctionne pas correctement, la stabilité structurale de ces cellules nerveuses est perturbée, ce qui contribue à expliquer la faiblesse musculaire progressive observée chez les patientes et chez les patients. »
Pour comprendre comment ces mutations causent la maladie, l’équipe a combiné des études sur des modèles animaux.avec des cellules provenant de patientes et de patients.
Les neurones moteurs cultivés en laboratoire présentaient des schémas de ramification anormaux. Des problèmes moteurs similaires et des anomalies nerveuses ont été observés chez des mouches à fruits et des poissons-zèbres dépourvus de cette protéine. Ces résultats observés chez différentes espèces montrent qu’ARHGAP19 joue un rôle important dans le développement et le fonctionnement des nerfs moteurs.
« Lorsque nous avons commencé nos travaux, on ne savait presque rien sur le gène ARHGAP19, explique Xinyu Miao, candidat au doctorat qui travaille au laboratoire de la professeure Lamarche-Vane. Il a été très stimulant de rassembler des expertes et des experts de divers pays et de diverses disciplines, et de reconstituer l’histoire pièce à pièce. Il a été extrêmement gratifiant de constater comment les travaux de notre laboratoire se sont insérés dans un grand projet international. »
Le projet a rassemblé des stagiaires et du personnel de recherche de diverses institutions. Dans le laboratoire de la professeure Lamarche-Vane, Yi He, Ph. D., a apporté son expertise en essais cellulaires fonctionnels, alors que Leif Leclaire, candidat au doctorat, a participé avec Xinyu Miao à la purification de protéines clés et à des expériences biochimiques.
Pourquoi ces travaux sont importants
La maladie de Charcot–Marie–Tooth est complexe du point de vue génétique; bon nombre de patientes et de patients n’ont toujours pas de diagnostic moléculaire clair. L’identification de l’ARHGAP19 en tant que nouveau gène associé à la maladie offre des réponses aux familles touchées et améliore la compréhension de la manière dont les nerfs moteurs sont endommagés.
Les conclusions suggèrent aussi qu’une voie de transmission biologique spécifique pourrait éventuellement être ciblée pour le développement de nouveaux traitements.
Les travaux réalisés au sein du laboratoire de la professeure Lamarche-Vane ont bénéficié du soutien du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada ainsi que des Instituts de recherche en santé du Canada. La recherche a également bénéficié du savoir-faire et de l’expérience, ainsi que de l’équipement de la Plateforme d’imagerie moléculaire de L’Institut.
À propos de l’article
L’étude intitulée « Biallelic variants in ARHGAP19 cause a progressive inherited motor-predominant neuropathy » a été publiée dans The Journal of Clinical Investigation (2025). Les travaux ont été dirigés par Natalia Dominik et Stephanie Efthymiou, qui ont travaillé en collaboration avec les auteures et les auteurs en chef Mary M. Reilly, James E. C. Jepson, Nathalie Lamarche-Vane et Henry Houlden; les travaux ont aussi été réalisés en collaboration avec une équipe formée de cliniciennes, de cliniciens et de scientifiques d’Europe, d’Amérique du Nord, du Moyen-Orient et d’Australie. J Clin Invest. 2025;135(23):e184474. DOI: 10.1172/JCI184474