Le chercheur Paraish S. Misra et ses collègues identifient les mécanismes moléculaires clés contrôlant les décisions cellulaires relatives à la différenciation des tissus pancréatiques
Les traitements du diabète fondés sur les cellules souches sont très prometteurs — mais un problème persistant fait toujours obstacle. Les tissus pancréatiques cultivés en laboratoire destinés à produire de l’insuline contiennent souvent des cellules intestinales non désirées, qui en altèrent la pureté.
Paraish Misra, M.D., Ph. D., scientifique junior au sein du Programme de recherche en désordres métaboliques et leurs complications à L’Institut, et des collègues de l’Université de Toronto ont identifié les signaux moléculaires qui contrôlent la décision cellulaire cruciale relative à la différenciation. Ces scientifiques ont ainsi proposé un cadre de travail pratique permettant de produire des îlots pancréatiques dérivés des cellules souches plus purs et plus fonctionnels à des fins de recherche et d’applications thérapeutiques. Leurs conclusions ont été publiées dans Nature Communications.
Principales conclusions de l’étude
Le diabète touche des centaines de millions de personnes à l’échelle mondiale; la thérapie faisant appel au remplacement cellulaire constitue l’un des traitements les plus prometteurs pour les formes insulinodépendantes de la maladie. Compte tenu de la rareté des îlots pancréatiques provenant de donneurs décédés, des scientifiques travaillent depuis des années dans le but de produire ce type de cellules à partir de cellules souches pluripotentes – toutefois, les préparations sont souvent contaminées par des cellules entérochromaffines (cellules ECL), que l’on trouve normalement dans l’intestin, et non dans le pancréas.
Le Dr Misra ainsi que ses collaboratrices et ses collaborateurs ont systématiquement comparé des stratégies de différenciation; ils ont identifié des signaux moléculaires spécifiques faisant pencher la balance quant à la différenciation des cellules des îlots pancréatiques et des cellules ECL. Un défi pratique auquel le Dr Misra a fait face pendant ses recherches doctorales est à l’origine de ses travaux. « Je suis tombé sur une lignée de cellules souches dont j’avais absolument besoin pour les travaux relatifs à ma thèse, et ces cellules ne pouvaient différencier les cellules des îlots pancréatiques de la manière dont je le voulais. Je n’ai alors pas eu d’autre choix que de développer des manières de mieux contrôler la différenciation des cellules souches, a-t-il expliqué. Ce qui était à l’origine un problème pratique nous a amenés à découvrir quelque chose de beaucoup plus fondamental sur le développement du pancréas – et sur la manière dont nous pouvons utiliser ces connaissances pour mettre au point de meilleures thérapies cellulaires. »
L’étude dont il est ici question a identifié les voies de signalisation MAPK/ERK et celles des BMP, qui agissent comme des commutateurs moléculaires contrôlant les îlots pancréatiques par opposition à la différenciation cellulaire des ECL. L’identité des cellules progénitrices précoces s’est également avérée cruciale – les cellules présentant une expression forte de la protéine NKX6-1 sont devenues préférentiellement des cellules bêta produisant de l’insuline, alors que les cellules progénitrices ne contenant pas la protéine NKX6-1 favorisaient la différenciation des cellules ECL, des cellules alpha et des cellules delta. En ayant recours à un protocole optimisé, l’équipe a réussi à enrichir les cellules bêta de 50 % à 60 %, ce qui s’est traduit par une sécrétion nettement plus grande d’insuline en réaction au glucose. L’étude a également identifié l’expression prolongée de la neurogénine 3 (NGN3) en tant que caractéristique conservée par les cellules similaires aux cellules ECL et a, contre toute attente, permis de découvrir les conditions permettant de générer des cellules delta – type de cellules d’îlots pancréatiques dont on comprend encore mal le rôle.
Perspectives d’avenir
« Ces résultats jettent les bases d’une approche sur mesure des thérapies cellulaires contre le diabète », affirme Cristina Nostro, Ph. D., scientifique au McEwen Stem Cell Institute et auteure principale de l’étude. À l’avenir, les travaux vont se concentrer sur la transposition de ces conclusions en systèmes de suspension tridimensionnels utilisés dans les environnements cliniques et sur la poursuite de la caractérisation du rôle fonctionnel des cellules delta et d’autres sous-types d’îlots pancréatiques rares.
À propos de l’étude
Misra P.S., McGaugh E.C., Huang H., Cho A., Lin J., Sarangi F., Oakie A., Sambathkumar R., Song Y., Fabríciová V., Bohuslavová R., Pavlínková G., Nostro M.C. Efficient control of enterochromaffin versus islet differentiation from human pluripotent stem cell-derived pancreatic progenitors. Nature Communications. 2026;17:4137. https://doi.org/10.1038/s41467-026-70666-y
Le Dr Misra a effectué les travaux susmentionnés pendant ses études doctorales et postdoctorales à l’Université de Toronto, avant de se joindre à l’équipe de L’Institut.